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背景
2022年,胃癌新發(fā)病例超過(guò)96.8萬(wàn)例,死亡病例接近66萬(wàn)例,在全球發(fā)病率和死亡率方面均排名第五。胃癌是世界范圍內最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,而中國更是胃癌發(fā)病大國,全世界近一半新發(fā)胃癌患者和死亡病例在中國。我國早期胃癌占比僅約20%,大多數患者發(fā)現時(shí)已是局部晚期或晚期,預后較差。
胃癌分型
根據癌癥基因組圖譜(TCGA)分子分類(lèi),胃癌可分為微衛星不穩定性(MSI)、染色體不穩定性(CIN)、EB病毒陽(yáng)性(EBV)和基因組穩定性(GS)四種亞型。
胃癌亞型的主要特征
MSI - H/dMMR胃癌的臨床病理和分子特征
MSI-H/dMMR和微衛星不穩定(MSS)/高效MMR(pMMR) GC是具有廣泛不同基因組和免疫原性特征以及臨床病理學(xué)的獨立實(shí)體。
MSI-H/dMMR GC的特性及有效處理方法
MSI - H/dMMR胃癌的分子特征
高通量基因組技術(shù)的發(fā)展使得人們對MSI-H/dMMR GC的分子特征有了更深入的了解。在23種腫瘤類(lèi)型中,包括免疫反應、DNA損傷反應(DDR)、染色質(zhì)調控和轉化生長(cháng)因子β(TGF-β)在內的特定基因簇中,經(jīng)常觀(guān)察到復發(fā)性MSI。MSI-H/dMMR GC經(jīng)常出現信號通路的失調,包括磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸-3-激酶(PI3K)/磷酸酶和蛋白同源物(PTEN)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、Wnt/β-連環(huán)蛋白、有絲分裂網(wǎng)絡(luò )、染色質(zhì)調控、DDR和MMRs。
MSI - H/dMMR胃癌的免疫學(xué)特征
非同義點(diǎn)突變和移碼突變的頻繁發(fā)生在腫瘤細胞的MHC類(lèi)I分子和抗原呈遞細胞的MHC類(lèi)I和II分子上產(chǎn)生了大量免疫原性新抗原,從而使T細胞識別它們?yōu)榉亲陨沓煞植⒄心寄[瘤內的T細胞作為腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)。實(shí)際上,MSI-H GC具有明顯的TILs特征。此外,MSI-H/dMMR GC還含有豐富的M1巨噬細胞和自然殺傷(NK)細胞以及激活的CD8+細胞毒性T淋巴細胞和Th1型輔助細胞,這些細胞以干擾素-γ(IFN-γ)反應為特征。
MSI - H/ dMMR胃癌的有效治療策略
我們總結了以往的研究結果,并探討了MSI-H/dMMR GC患者的潛在治療策略。這些策略包括雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷,結合PD-1/PD-L1具有分子靶向藥物的抗體,以及具有選擇性分子抑制的靶向脆弱性。
MSI-H/dMMR有效治療策略綜述GC
免疫治療在晚期胃癌一線(xiàn)及后線(xiàn)的地位已經(jīng)確定,進(jìn)展期胃癌的圍手術(shù)期臨床研究在如火如荼的進(jìn)行中,并看到了希望的曙光。全面深入研究腫瘤微環(huán)境中復雜的相互作用機制,為免疫治療與化療藥物、靶向藥物的聯(lián)用提供理論基礎,在臨床實(shí)踐中探索和解答靶向治療、免疫治療的相關(guān)問(wèn)題,必將給我們帶來(lái)胃癌治療的重大變革。
胃癌治療發(fā)展史
結語(yǔ)
MSI-H/dMMR GC是一種獨特的亞型,具有特定的分子特征和臨床意義。檢測MSI或MMR狀態(tài)應該是指導GC患者治療選擇的標準做法。免疫療法已顯示出治療轉移性MSI-H/dMMR的希望GC和新輔助ICIs對器官保留策略有影響。然而,MSI-H/dMMR GC顯示在基因組、免疫學(xué)和臨床結果方面的顯著(zhù)異質(zhì)性,以及治療的患者亞組ICI表現為原發(fā)性耐藥。
參考文獻:
1、Gastric Cancer https://doi.org/10.1007/s10120-024-01523-4
2、胃癌靶向及免疫治療進(jìn)展
3、Nature volume 513, pages202–209 (2014)